OPIATE AGONISTS
Các chất chủ vận opiat

Lịch sử: Những tài liệu về cây thuốc phiện đã có từ thế kỷ thứ 3 trước công nguyên cùng với sự quen thuộc của người Sumary và người Ai Cập với các đặc tính làm giảm đau và trị tiêu chảy của nó. Cây thuốc phiện (papaver somniferum), chứa hơn 20 loại alkaloid khác nhau. Morphin được chiết xuất nǎm 1806 và sau đó là codeine (thuốc gây mê) nǎm 1832. Trong một nỗ lực nhằm tạo ra loại thuốc giảm đau mạnh mà không gây nghiện, meperidin và methadon lần lượt được giới thiệu vào nǎm 1942 và nǎm 1947. Không may là cả hai chất này đều không đáp ứng được yêu cầu.

Nalorphin, được công bố nǎm 1952, là chất đối kháng opiat mạnh hơn chủ vận opiat và được sử dụng để điều trị ngộ độc thuốc phiện. Kể từ đó người ta đã thôi không dùng nalorphin đã bị ngừng sản xuất vì tỷ lệ bị tác dụng phụ tâm thần cao và sự ra đời của các chất đối kháng opiat khá "thuần tuý": naloxon (1971), naltrexon (1984), và nalmefen (1995).

Cùng với việc xác nhận các thụ thể opiat, các opiat nội sinh bắt đầu được nghiên cứu. Nǎm 1975, Hughes và cộng sự đã công bố việc chiết xuất encephalin, một pentapeptid mà về sau đã được xác định là có chuỗi acid amin giống với một đoạn của bêta-endorphin. Hiện nay, người ta đã biết cả encephalin lẫn bêta-endorphin đều có đặc tính chủ vận opiate.

Cơ chế hoạt động: Các chất chủ vận và đối kháng opiate tương tác với các thụ thể bão hoà phân bố cố định trong não và các mô khác. Các thụ thể này phân bố rộng rãi nhưng không đều trên khắp hệ thần kinh trung ương (CNS). Các thụ thể opiat bào gồm m (muy), kappa (kappa), và d (đenta), chúng được Hội Dược lý Quốc tế phân loại thành OP1 (d ), OP2 ( kappa), và OP3 (m ). Sự phân bố các thụ thể này khác nhau tuỳ theo sự có mặt trong CNS. Các thụ thể m phân bố rộng khắp trên CNS, đặc biệt là ở hệ bản thể (vỏ não trán, vỏ não thái dương, hạnh nhân và hồi hải mã); vùng đồi thị; thể vân; vùng dưới đồi; và não giữa. Các thụ thể kappa phân bố chủ yếu ở tuỷ sống và vỏ não. Các thụ thể opiat đi đối với các thụ thể protein G (Protein gắn kết guanin-nucleotid) và có chức nǎng tương là tác nhân điều biến (cả tích cực và tiêu cực) dẫn truyền synap qua protein G, sự dẫn truyền này kích hoạt các protein chức nǎng. Các chất chủ vận opiat làm giảm đau do chúng ức chế dẫn truyền thần kinh có tích kích thích của chất P, acetylcholin, noradrenalin, dopamin và GABA ở mức tế bào bằng cách chẹn các kênh canxi phụ thuộc điện thế. Các chất chủ vận opiat cũng có tác dụng kích thích trên dẫn truyền thần kinh và giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh; cơ chế kích thích này chưa được xác định đầy đủ. Tác dụng giảm đau diễn ra gián tiếp thông qua những thay đổi trong cảm nhận đau ở tuỷ sống (các thụ thể m ₂, d và kappa) và nồng độ cao trong CNS (các thụ thể m ₁ và kappa₃). Các chất chủ vận opiat cũng điều biến hệ miễn dịch và nội tiết. Các Opioid ức chế giải phóng vasopressin, somatostatin, insulin và glucagon. Ngoài việc làm giảm đau, việc kích thích thụ thể m còn gây hưng phấn, ức chế hô hấp, và phụ thuộc thể xác.

Các đặc điểm phân biệt: Các chất chủ vận opiat thuần tuý được phân loại thành nhóm phenanthren (gồm codein, hydromorphon, morphin, và oxycodon); nhóm phenylpiperidin (alfentanil, fentanyl, meperidin, và sufentanil) và nhóm diphenylheptan (methadon, propoxyphen). Các chất chủ vận opiat thuần tuý nói chung được coi là các opiat mạnh (như hydromorphon, morphin, methadon và oxycodon) và các chủ vận opiat yếu (codein, hydrocodon, và propoxyphen).

Naloxon, naltrexon, và nalmefen là những chất đối kháng tại thụ thể m , và kappa. Dùng những chất này cho bệnh nhân đang dùng dài ngày các chất chủ vận opiat sẽ gây các triệu chứng cai và gây tái phát.

Các thuốc viên rất khác nhau ở liều giảm đau tương đương của các chất chủ vận opiat thuần tuý. Việc đánh giá đáp ứng lâm sàng của từng người là cần thiết vì không có dung nạp chéo hoàn toàn giữa các chất này.

Biểu đồ giảm đau tương đương của các chất chủ vận opiat người lớn và trẻ em ? 50kg:

- Ngoài đường tiêu hoá: Dạng liều lượng này không sử dụng thường qui trên lâm sàng vì hiện có nhiều thuốc mạnh và ít độc.

Còn có một số khác nhau về dược động học. Các chất chủ vận opiat có thể được dùng theo nhiều đường, bao gồm: đường uống, ngoài đường tiêu hoá, ngoài màng cứng, nội tuỷ và dùng tại chỗ. Meperidin là chất chủ vận opiat tác dụng ngắn, trong khi methadon là chất chủ vận opiat có tác dụng kéo dài. Levomethadyl, thuốc dùng trị phụ thuộc opiat, có tác dụng kéo dài hơn methadon. Đối với các chất đối kháng opiat, cả naloxon và nalmefen đều được tiêm truyền tĩnh mạch, tuy nhiên, naloxon có tác dụng ngắn (1 - 2 giờ) còn nalmefen có tác dụng kéo dài (10 giờ). Naltrexon dùng đường uống và là thuốc tác dụng kéo dài.

Meperidin cũng có khả nǎng đặc biệt cắt đứt phản ứng tiêm truyền khi dùng amphotericin-B như rét run. Chưa rõ cơ chế tác dụng này của meperidin vì các chất chủ vận opiat khác không có tác dụng này.

Phụ thuộc opiat được xem là một bệnh cần được điều trị bằng thuốc. Khi nghiện, chức nǎng của thụ thể opiat bị biến đổi do việc tiếp xúc nhiều lần với opiat. Liệu pháp methadon làm bình thường hóa các quá trình thần kinh và nội tiết.

Thuốc phiện có ở dạng cồn thuốc hoặc cồn thuốc phiện long não (Paregoric) được sử dụng để trị tiêu chảy nặng. Cồn thuốc phiện mạnh gấp 25 lần Paregoric. Theo Hội Nhi khoa Mỹ, cồn thuốc phiện loãng là thuốc được ưa chuộng để điều trị hội chứng cai opioid ở trẻ sơ sinh.

Những phản ứng có hại: Những phản ứng có hại quan trọng và nổi tiếng nhất của chất chủ vận opiat là ức chế hô hấp. Tử vong sau khi dùng quá liều opiat hầu như luôn là do ức chế hô hấp. Khi chất chủ vận opiat được chuẩn độ đúng, nguy cơ ức chế hô hấp nặng nói chung nhỏ vì người bệnh thường nhanh chóng dung nạp được tác dụng này. Dị ứng thật sự với chất chủ vận opiat hiếm gặp, mặc dù nhiều bệnh nhân kể là bị loại dị ứng này. Các chất chủ vận opiat có thể gây giải phóng histamin, gây phát ban và ngứa. Những tác dụng tiêu hoá hay gặp nhất là buồn nôn / nôn và táo bón. Buồn nôn / nôn hay xảy ra khi bắt đầu liệu pháp hoặc khi tǎng liều và thường biến mất trong một vài ngày. Táo bón vẫn là nỗi lo ngại khi điều trị opiat dài ngày và cần điều trị dự phòng. Codeine thường liên quan đến không dung nạp tại đường tiêu hoá, mà một số bệnh nhân tưởng nhầm là phản ứng dị ứng.

Một số nhân viên y tế tránh dùng liệu pháp chủ vận opiat để điều trị đau do lo ngại về phụ thuộc và quen thuốc về mặt thể xác và tâm lý. Việc phân biệt phụ thuộc sinh lý, sự khởi phát hội chứng cai khi ngừng thuốc đột ngột với phụ thuộc tâm lý là rất quan trọng. Phụ thuộc tâm lý là một hội chứng hành vi đặc trưng bởi: thèm thuốc, quá bận tâm đến việc kiếm thuốc và các hành vi khác do thuốc gây ra như: bán thuốc và tìm thuốc từ nhiều nguồn. Quen thuốc là nhu cầu phải tǎng liều opiat để duy trì được mức độ giảm đau ban đầu. Trong trường hợp điển hình, quen thuốc biểu hiện là giảm khoảng thời gian giảm đau và được xử trí bằng cách tǎng liều hoặc tǎng số lần dùng opioid . Không có giới hạn cho sự quen thuốc; do đó, một số bệnh nhân có thể cần liều giảm đau opiat rất lớn để kiểm soát cơn đau. Việc cần tǎng liều giảm đau có thể do nhiều nguyên nhân như quen thuốc, tiến triển bệnh hay rối nhiễu tâm lý.

Các thầy thuốc lâm sàng cần biết về chất chuyển hóa gây hưng phấn thần kinh trung ương của meperidin và propoxyphen. Khi dùng liều cao, đặc biệt là ở bệnh nhân bị bệnh thận, các thuốc này có thể gây rối loạn hệ thần kinh trung ương như co giật.